肌炎是神经肌病门诊中的常见肌病,在所有肌病中所占比例最大。对于大多数肌炎患者来说,其临床表现典型,大多表现为急性或亚急性发病的累及肢体近端为主的对称性肌肉无力,可伴有肌痛和压痛。肌炎的分类方法较多,为
神经肌肉病是神经病学的重要组成部分,患者临床表现为肌无力、肌萎缩、易疲劳、肌肉酸痛、压痛、肌强直、肌肥大、肢体手足麻木无力等,临床表现缺乏特异性,其诊断仅靠临床症状、肌酶谱和肌电图检查有时很难确诊。肌病的辅助检查中,肌肉活检后的病理检查包括组织和酶学学尤其重要,是国际上公认的诊断金标准。很多肌病的诊断开始都是以临床检查为出发点,然后进行病理学检查可以使相当一部分肌肉病得以确诊。例如中央轴空病等先天性肌病就是根据其病理学特点命名的。有些症状相似的患者却患有不同的肌病,如某些肢带型肌营养不良患者活检后确诊为代谢性肌病。肌肉活检创伤小、安全性高、可以获得各种肌肉病变的直接证据,而且不会对患者造成任何功能障碍。 既往人们也有少量肌肉活检开展,但是由于采用的是石蜡包埋标本,导致肌纤维的结构破坏明显,且只能进行单纯的HE染色,诊断价值及其有限,限制了神经肌肉病的诊断和治疗。进行肌肉组化染色的组织切片应为冰冻组织切片而非石蜡包埋的组织切片,因为冰冻组织切片可获得特别好的肌纤维形态及诊断信息。但是肌肉冰冻切片的制作技术要求较高,稍不注意可能产生大量冰晶破坏肌纤维结构。综合以上原因,限制了肌肉活检技术的开展。单纯HE染色诊断价值有限HE观察肌纤维病理、细胞核:包括肌纤维变性、坏死和再生,炎症细胞浸润,肌纤维空泡,肌纤维分裂,核聚集,中心核,核内移和结缔组织增生等,在肌肉肌病诊断具有重要作用,但是对于代谢性肌病,如糖原累积病、脂质沉积病、线粒体肌病以及一些先天性肌病等分辨能力不足,因而需要进行特殊的酶学染色。 对于脂质沉积病,需要进行油红O(ORO)和苏丹黑(SBB)染色;对于糖原累积症,需要进行糖原染色(PAS);对于线粒体呼吸链酶复合物有关的酶异常引起的肌病,NADH、SDH、COO染色就显得十分重要。对于神经源性肌病和先天性肌病,ATPase染色具有重要价值。肌病的病理切片需要由神经肌病专科医师阅片肌肉疾病种类繁多,临床表现复杂,病理变现也多种多样,离开临床资料和经验,病理科医师就单纯的病理表现很难出具准确的诊断报告,所以既往由病理科出具的报告只是一些简单的现象描述,且由于送检肌肉标本少,他们对于肌肉疾病的病理诊断也欠缺经验。综上,决定了肌肉疾病的病理报告只能由经过肌肉疾病专科培训的神经科医师完成,实际上目前国内外高水平肌肉疾病中心所采取的也正是这种模式。重庆医科大学附属第一医院神经内科依托神经病学重点实验室,成功建立了神经肌病病理学研究平台,目前已熟练掌握肌肉活检、冰冻切片、肌肉组织化学染色和酶染色技术。同时,专科医师师从国内著名肌病专家,具备了较为丰富的肌肉病理学阅片经验。目前已开展了包括HE、NADH、SDH、COX、酸性磷酸酶、PAS、ORO、SBB、ATPase(包括常规ATPase和2种不同酸性PH值下的ATPase染色)等十余种肌肉特殊染色,能够对肌营养不良、先天性肌病(包括中央轴空病、先天性肌纤维类型不均衡症等)、炎性肌病(包括包涵体肌炎、嗜酸性粒细胞性肌炎等)、肌强直综合征、代谢性肌病(线粒体肌病、糖原累积病和脂质沉积病)、神经源性肌萎缩(ALS、SMA)、内分泌性肌病(类固醇肌病、甲亢性肌病、甲减性肌病)、横纹肌溶解、高肌酸激酶血症、中枢神经系统变性疾病(蜡样脂褐素沉积症)、原因不明的肌痛等几乎所有类型肌病提供可靠的诊断依据,指导临床治疗。目前已经成功协助临床成功诊断多例疑难病症。该项技术填补了重庆市该领域的空白。
重症肌无力作为神经科专科疾病,其发病率与高血压、糖尿病、脑血管病相比低不少,正因为如此,而且由于本病的复杂性,不仅患者对本病不了解,就是经验不慎丰富的医生对于本病的处理也很困惑。 重症肌无力通常首先累及眼外肌,表现为眼睑下垂、视物成双,重复电刺激及新斯的明实验阳性有助于诊断,但是阴性结果不能除外诊断;另一方面,动眼神经麻痹、海绵窦血栓形成、线粒体肌病、先天性肌病、甲亢性眼肌病等多种神经肌肉疾病也可引起类似症状;即使是抗乙酰胆碱抗体阳性亦只见于约60-70%的患者,以上情况导致非典型重症肌无力患者的诊断十分棘手,需要采用包括肌肉活检在内的多种手段,由经验丰富的神经科神经肌肉病专病医生做出判断。 重症肌无力除了影响眼外肌,还可以影响咽喉部肌肉、呼吸肌、颈部肌肉及肢体肌肉,患者表现为吞咽困难、饮水呛咳、抬头费力、肢体无力,当咽喉部肌肉和呼吸肌受到影响从而导致呼吸费力和窘迫时,成为危象,需要气管插管及呼吸机辅助通气。危象是患者和医生需要重视和极力避免的危险情况。 在治疗方面,如果合并胸腺瘤,应当采取胸腺切除术;对于全身型重症肌无力,如果合并胸腺增生,也可以行胸腺切除。胸腺切除后,通常还需要继续用药一段时间,其中大约有30-50%的患者在至少2年之后能够逐步停药。对于药物治疗,溴吡斯的明作为控制症状性药物,并不能改善远期预后,但是在目前国内还是很多神经科医生首选;对于溴吡斯的明效果欠佳、存在心动过缓、MGFA分级为重度以上的全身型重症肌无力,应当选择免疫抑制治疗,一线药物是糖皮质激素,适当的时候需要联合其他的免疫抑制剂,但是鉴于药物长期使用潜在的副作用,应当由专科医生长期随访,剂量调整方法也较为复杂。不管采用何种治疗方法,许多患者需要长期服药,但是药物的种类和剂量需要动态调整,以获得最佳的效果及最小的副作用。本文系肖飞医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
重症肌无力的治疗药物包括对症治疗药物和针对病因治疗两大类,前者以溴吡斯的明为代表,很多病友亲切地称为小明,后者又分为糖皮质激素、免疫抑制剂和靶向药物三大类药物。重症肌无力的治疗药物的作用机制是什么?为
前言:我们神经科的许多自身免疫病都需要免疫抑制剂的治疗,激素在疾病急性期起着“化腐朽为神奇的功效”治疗,但是激素既不能长期使用,也不能预防复发,因此就需要选择其它的免疫抑制剂作为后续治疗,如上次讲到的环磷酰胺,还有硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司(FK506)、霉酚酸酯、雷帕霉素、米托蒽醌等等。由于硫唑嘌呤为口服制剂,应用方便,且价格便宜,容易获取,故使用较为普遍,如在视神经脊髓炎、重症肌无力等疾病的缓解期预防性治疗中都作为最常选用的药物之一,用药的目的在预防疾病复发的同时,减少激素的使用,最大程度上减少激素所带来的副作用。那下面,我们先来了解一下今天的主角:硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA),又称依木兰(Imuran)。20世纪40年代,由Eliton和Hitchings,用于白血病的治疗。1963年,Starzl将AZA与激素结合,成为经典的肾移植免疫抑制方案。以后普遍用于风湿免疫疾病的治疗手段。AZA作用机制:AZA可通过口服,肠道吸收,体内代谢为6-巯基嘌呤后发挥免疫抑制作用,AZA系嘌呤类似物,故其可以竞争性抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、RNA以及蛋白合成,抑制淋巴细胞增殖反应。 体外研究发现,它可抑制T、B细胞表面受体的。表达(CD2),阻断丝裂原诱导的反应以及抗体反应,主要作用于处于增殖阶段的T、B细胞,故能抑制细胞免疫和体液免疫反应,T细胞的细胞免疫抑制较明显,但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。AZA抑制抗原和丝裂原诱导的体外T细胞增殖反应其程度弱于CTX,其具有轻度抗炎效应。据回顾性研究提示,硫唑嘌呤用于一线或二线治疗时,70-90%的病人可获改善。 AZA的副作用及应对措施1. 掉头发 比较常见。应对措施:减药后会改善。停药后会再长出来的。还可以选择使用假发。2. 对生殖系统的伤害 硫唑嘌呤有致畸作用,孕妇禁用。应对措施:发生副反应的时候应该停止使用。硫唑嘌呤的致畸作用在停止服用后4个月后会消失。硫唑嘌呤对生殖系统的损害不是永久性的,4停药个月以后基本不会影响了。3. 白细胞减少和肝功能损害 白细胞减少和肝功能损害是最重要的副反应,应该定期监测,最初8周最好每周检测一次,6个月内每月检查一次,以后每2-3月检查一次。如果肝功能和白细胞有严重问题,需要停药的。应对措施:可以服用叶酸来控制的。4. 继发肿瘤 长期服用可能轻微增加患淋巴瘤的风险(也可能是其它的癌症),一般神经科用本药在2年左右的时间,相对风险不高。应对措施:一旦发现肿瘤,需要及时的专科处理。5. 粘膜溃疡 粘膜溃疡较常见而又容易疏忽的,所有的粘膜都有发生溃疡的可能。应对措施:可预防性长期使用维生素B2,如果已经出现了溃疡就要用复合维生素B治疗,复合B不推荐长期作用,症状后尽早改用维生素B2。6. 感染 患者由于免疫力下降,可出现多系统的感染,最多的感染是尿路感染和霉菌感染,最严重的是肺炎。应对措施:严密观察患者生命体征及是否有咳嗽咯痰等症状,一旦出现症状,则及时查血常规、胸片或肺CT等检查,定期复查尿常规,如果发生感染,则尽早需要抗感染治疗,预防性使用抗生素是没有推荐的。其它还有发热,恶心,呕吐,缺少食欲或腹痛等等,如果出现,必须严密观察,必要时需要停用。AZA也有这么多副作用,还能用吗?同样的,不要担心,只要是规范用药,大部分患者(70%)服用AZA时未出现上述任何副作用。但需要注意的是,与CTX一样,在用药前,一定要做好全面的免疫系统评估,排除免疫缺陷性疾病,并筛查其它感染性疾病,如肝炎标志物,一旦患者乙肝抗原阳性,需要检测HBV-DNA,必要时需要加用抗病毒治疗,结核的T-SPOT检测等等。只要全面评估患者的病情,是相对比较安全的。硫唑嘌呤服用注意事项:1. 巯基嘌呤甲基转移酶 (TPMT)与硫唑嘌呤的代谢密切相关,它的缺乏是部分患者服用硫唑嘌呤后出现严重副作用的原因。研究显示,10%的中国人编码TPMT的基因异常,也就是说这类患者不能正常代谢硫唑嘌呤,若使用常规剂量,可出现严重不良反应。因此,在提倡精准医学的今天,对于有条件的患者,用药前最好行血TPMT水平或TPMT基因型检测,若异常,硫唑嘌呤应减量或换用其他药物。2. 开始的服用剂量一般为50mg,治疗一个星期后需要化验血常规、肝功能,如果正常,就可以加量至50mg Bid,对大多数的患者,在以后的2年之内需要维持这个剂量。21天是一个非常重要的副作用出现的日期,所以使用21天以后一定要检查血常规和肝功能。以后每3个月检查一次。3. 硫唑嘌呤可能与别嘌呤醇、甲氧苄氨嘧啶和复方新诺明等相互作用。服用硫唑嘌呤时,特别禁用血管紧张素转化酶(ACE) 抑制剂,二者合用可加重降低白细胞的副作用。4. 通常AZA治疗3-6个月后就可以显现疗效,一般服用需要达2年,如果病情稳定,可开始减量,具体什么时候开始减硫唑嘌呤没有一个固定的时间,要看病人的病情来决定的,减量也需要逐渐减。重要的事说三遍:用药前,全面评估患者的病情及免疫功能,按原则用药!!!结语:AZA就像小说中的了悟禅师,无论什么都是不紧不慢,按他的话,即“泥佛不渡水,金佛不渡炉,木佛不渡火,真佛内里坐”,天天这样用功,时时这样用功,也不紧,也不慢,久而久之,功夫就相应了。参考资料:《药理学》、《病理生理学》,图片来源于网络。
2014年风靡全球的冰桶挑战是为了对“渐冻人”研究基金会筹款,使得“渐冻人”-肌萎缩侧索硬化症(ALS)进入普通大众的视野。肌萎缩侧索硬化症(ALS)是运动神经元病中最常见的一种类型,患者表现为肌肉无力,萎缩,肌肉跳动,随着疾病的进展,患者将会出现肢体瘫痪,吞咽困难、饮水呛咳,最后出现呼吸费力。运动神经元病发病率无法同高血压、糖尿病、脑卒中相比,因而是一种罕见病,另一方面,由于目前缺乏有效的逆转疾病病理改变的药物,一旦发病患者通常病情进行性发展,给患者及其家庭带来极大的心理、经济负担。 中国的神经病学专家通过多年来对中国运动神经元病患者的研究发现,中国肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者具有一些不同于西方国家患者的特点,北京大学第三医院樊东升教授指出,发病年龄早,是中国ALS患者的重要特征。中国患者首次出现症状的平均年龄约为49.8岁,而日本患者首次出现症状的平均年龄为64.8岁,意大利约为64.8岁,欧洲其他国家约为64.4岁,中国ALS患者的首发症状出现年龄显著早于其他国家 。发病年龄是疾病预后的重要变量,通常发病年龄越早,其发病后生存期越长。中国ALS流行病学调查的结果还显示:延髓起病型(高危型)患者比例低也是中国ALS患者的特征之一,2015年的流调数据还显示,中国患者发病后中位生存期为71.0月,英国是35.0月,意大利为28.0月,澳大利亚为31.0月,西班牙为68.6月,中国ALS患者发病后生存期较国外患者更长。中国人民解放军总医院神经内科黄旭升教授介绍,我国ALS平均诊断时间仅为14个月,比欧美发达国家14-17.8个月要快。中国ALS协作组医院的平均诊断用时更短(2004年的数据统计显示仅需13个月)。欧美国家往往采用分级诊疗制度,病人需要先去社区医院初诊,然后再转至专科医院确诊。中国的患者可以直接前往三甲医院找到ALS专家看病,因此诊断上,中国患者享有体制上的优势,有助于中国患者从早期治疗中获益更多。但相较于邻邦日本,平均诊断时间仅为11.6个月,我国依旧有较大的进步空间。 但是,目前广大运动神经元病患者,包括很多神经内科专科医生对于本病的认识存在一些误区,误区之一就是对生存期的误解,认为每个运动神经元病患者生存期都只有3-5年,治疗也无济于事。对于这一点,专家解释:患者生存期个体差异大。有些积极治疗的患者病情稳定而且保持某一程度很长时间,相当大比例积极治疗的ALS患者病程进展比平均水平更加缓慢。20%患者存活超过5年,超过10%的患者存活达10年,有5%患者存活达20年(这部分患者与正常人寿命相差无几)。一个最典型的例子就是著名的天体物理学家霍金,其从发病到现在已经30多年了,仍然健在。误区之二在于对治疗目标的误解,认为药物治疗不能治愈就不存在治疗价值,从而拒绝用药。专家说明:ALS现阶段的治疗目标很明确,就是延长生存期,提高生活质量。针对病因治疗能达到这个目的,为患者争取更长的有生活质量的时间,推迟死亡或气管切开的时间。从我国患者疾病特质的特异性上看,中国ALS患者有望从积极治疗中获益更多。 中国目前成立了ALS协作组,定期开展学术交流,国内北京、上海、广州等城市各大医院相继成立了运动神经元病(渐冻人症)专病门诊。由我承担的重医大附一院神经肌肉病专病门诊也在负责运动神经元病专病的诊治,目前已有一定数量的患者定期随访。通过和国内同道密切的学术交流,力争将有关运动神经元病的最新诊疗动态及时传递给重庆地区的患者。希望通过我们的共同努力,缓疾病发展,改善患者的生活质量,早期诊断,早期治疗,提高生活质量和生命尊严。
两年以前,一位20出头的女患者,因反复肢体无力5年,曾多次到我市多家大型医院就诊,均诊断为多发性肌炎,长期给予糖皮质激素治疗,但症状无明显缓解。抱着试一试的心态,该患者来到我的专病门诊就医。由于长期的疾病困扰、欠佳的治疗效果,导致这位患者对前途和生活丧失信心。她见到我的第一句话就是:“医生,我这个病还能治好吗?激素还要用多久?”我一边安慰患者,让她树立治疗的信心,另一方面系统进行病史询问、体格检查,查看辅助检查结果。经过一系列对比,我对患者之前的诊断结果产生了怀疑,于是,接下来收患者入院,对患者重新进行肌肉活检,组织学及酶学染色检查的结果并不支持多发性肌炎的诊断,而是一种叫做脂质沉积性肌病的少见代谢性肌病。此后,一方面联系血尿有机酸检测及基因检查,一方面立即调整治疗方案,给予维生素B2级、左卡尼丁等药物治疗,半个月后,患者无力症状明显减轻了。2个月后,基因检测的结果也证实是维生素B2缺乏相关的脂质沉积病。3个月后随访,患者基本完全恢复,“满月脸”也消失了,终于露出了久违的笑容。